有一次，万历皇帝跟郑贵妃在后宫里喝酒，喝到兴头上，竟然跟郑贵妃许下了“金盒盟约”——他把自己的手指咬破，在一张纸上写下“立朱常洵为太子”的字样，然后把这张纸放进一个金盒里，交给郑贵妃保管，说：“爱妃放心，朕一定会立咱们的洵儿为太子，不会让你失望的。”
郑贵妃拿着这个金盒，心里乐开了花。她觉得，有了万历皇帝的这个承诺，自己的儿子成为太子就十拿九稳了。可她没想到，这件事很快就被传了出去，引起了满朝文武的强烈反对。
大臣们得知万历皇帝想“废长立幼”，纷纷上奏劝谏。其中，内阁首辅申时行的奏折最有代表性，他在奏折中说：“祖宗之制，立嫡立长，万世不易。今皇长子已五岁，宜早立为太子，以安天下之心。”意思是说，祖宗定下的规矩，立嫡子或者长子为太子，是永远不能改变的。现在皇长子朱常洛已经五岁了，应该早点立为太子，这样才能让天下百姓安心。
万历皇帝看到大臣们的奏折，气得不行。他觉得这些大臣多管闲事，自己想立哪个儿子为太子，是自己的家事，跟他们没关系。于是，他开始找各种借口推脱，一会儿说朱常洛年纪还小，等长大了再说；一会儿说王皇后还年轻，说不定以后会生下嫡子，到时候再立嫡子为太子。
可大臣们不吃这一套，依旧天天上奏，要求万历皇帝立朱常洛为太子。万历皇帝没办法，只好采取“拖延战术”，跟大臣们玩起了“拉锯战”。这就是明朝历史上着名的“国本之争”，这场争论一持续就是十五年，把整个朝廷搅得鸡犬不宁。
在“国本之争”中，郑贵妃始终是幕后的“推手”。她不仅继续在万历皇帝面前撺掇，还暗中拉拢一些大臣，让他们支持自己的儿子朱常洵。比如，当时的内阁大臣王锡爵，就因为跟郑贵妃的家人有交情，经常在朝堂上为朱常洵说话，主张“三王并封”——把朱常洛、朱常洵和万历皇帝的另一个儿子朱常浩一起封为王，暂时不立太子，等以后再做决定。
可这个提议很快就被其他大臣否决了，大家都知道，“三王并封”只是郑贵妃和王锡爵的缓兵之计，目的就是为了拖延立朱常洛为太子的时间。最终，王锡爵因为这件事，受到了大臣们的弹劾，只好辞职回家。
郑贵妃见拉拢大臣不成，就想办法打压那些支持朱常洛的大臣。有一次，御史钱一本因为上奏要求立朱常洛为太子，触怒了万历皇帝，被万历皇帝贬为庶民。郑贵妃知道后，还在万历皇帝面前说：“皇上，您早就该这么做了，这些大臣就是不识好歹，整天就知道跟您作对。”
可郑贵妃的这些手段，不仅没有让大臣们退缩，反而让更多的大臣站出来支持朱常洛。大家都觉得，郑贵妃是在“祸乱朝纲”，要是让她的儿子成为太子，将来明朝肯定会陷入混乱。
虽然“国本之争”闹得沸沸扬扬，但万历皇帝对郑贵妃的宠爱却丝毫没有减少。相反，他还因为大臣们反对郑贵妃，而更加心疼郑贵妃，对她更加纵容。
万历十五年（1587年），万历皇帝下旨，册封郑贵妃为“皇贵妃”，地位仅次于王皇后。要知道，当时朱常洛的母亲王恭妃，还只是个普通的妃子，万历皇帝这么做，明显是在抬高郑贵妃的地位，给大臣们“示威”。
郑贵妃成为皇贵妃后，权力也越来越大。万历皇帝不仅把后宫的大部分事务都交给她打理，还经常把国库的银子拨给她，让她随意使用。据《明史》记载，万历皇帝每年给郑贵妃的“脂粉钱”就有几十万两，相当于当时明朝半年的国库收入。郑贵妃用这些钱，给自己修建了豪华的宫殿，还买了很多奇珍异宝，生活过得比王皇后还要奢华。
有一次，郑贵妃想在自己的宫殿里修建一座假山，需要花费几十万两银子。万历皇帝二话不说，就从国库中拨了银子给她。大臣们得知后，纷纷上奏反对，说：“如今边境战事不断，百姓生活困苦，国库空虚，皇上怎么能把这么多银子花在修建假山上呢？”可万历皇帝根本不听，还说：“朕给爱妃修座假山，关你们什么事？”
郑贵妃不仅生活奢华，还特别会“讨万历皇帝的欢心”。她知道万历皇帝喜欢书法，就天天陪着万历皇帝练字，还特意让工匠打造了一套珍贵的文房四宝送给万历皇帝；她知道万历皇帝喜欢听戏，就亲自挑选了一批优秀的戏子，在宫里为万历皇帝表演；甚至连万历皇帝的饮食起居，她都亲自打理，每天都要亲自给万历皇帝端茶送水、铺床叠被。
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万历皇帝被郑贵妃照顾得无微不至，对她更加依赖。当时，万历皇帝因为跟大臣们在“国本之争”上闹得不愉快，开始变得消极怠政，经常不上