阴皇后被废后，汉和帝第一个就想到了邓绥，想立她为皇后。但邓绥又开始“装病”，说自己身体不好，不能担起皇后的重任，还推荐了几个其他的妃嫔。汉和帝知道她是故意推辞，反而更加坚定了立她为后的决心，直接下了诏书：“皇后之位，非邓贵人莫属！”就这样，邓绥在入宫七年后，终于登上了皇后的宝座。
成为皇后之后，邓绥依然保持着“低调务实”的作风。她下令减少后宫的开支，把宫里多余的珠宝首饰都拿出来救济灾民；她还禁止外戚入宫干政，连自己的哥哥邓骘，都只给了个闲职。《后汉书》里记载她“自入宫掖，从曹大家受经书，兼天文、算数。昼省王政，夜则诵读，而患其谬误，惧乖典章”，意思是她当了皇后之后，依然坚持学习，白天处理后宫事务，晚上还要读书，生怕自己犯了错。这样的皇后，别说在东汉，就是在整个中国历史上，都少见。
邓绥当皇后的日子，只过了三年就戛然而止。永元十七年（公元105年），汉和帝突然去世，年仅二十七岁。更要命的是，汉和帝的儿子都还很小——长子刘胜有重病，无法继位，小儿子刘隆才刚满百日。
国不可一日无君，面对这样的局面，满朝文武都慌了神。就在大家争论不休的时候，邓绥站了出来，果断决定：立百日婴儿刘隆为皇帝，自己以皇太后的身份临朝听政。这是东汉历史上第二次太后临朝听政（第一次是窦太后），但邓绥的表现，比窦太后强了不止一个档次。
刚临朝听政的时候，邓绥面临的是一个“烂摊子”：首先，汉和帝时期虽然表面太平，但实际上国库空虚，百姓贫困；其次，外戚和宦官势力开始抬头，朝堂上派系林立；最后，各地接连发生天灾，先是水灾，后是旱灾，还有蝗灾，灾民遍地都是。
面对这些难题，邓绥没有慌，而是拿出了“硬核”的解决方案：
1. 稳定朝局：打“外戚牌”但不任人唯亲
邓绥知道，要稳定朝局，必须要有自己的人，但她又不想重蹈窦太后“外戚专权”的覆辙。于是，她提拔自己的哥哥邓骘为车骑将军，让他掌握部分兵权，但同时又规定邓骘不能干预朝政，还让朝中的老臣监督他。邓骘也很懂事，知道妹妹的心思，从不结党营私，反而经常推荐有才华的人入朝为官。后来邓骘率军平定了凉州的叛乱，还主动把兵权交了出来，成为了东汉外戚的“正面典型”。
除了用外戚，邓绥还特别重视重用贤臣。她发现尚书仆射周章为人正直、有谋略，就把他提拔为司空，让他负责处理朝政；她知道张禹精通儒学、善于治国，就让他担任太傅，辅佐小皇帝。在邓绥的安排下，朝堂上形成了“外戚+贤臣”的稳定格局，没有出现派系斗争的情况。
2. 救济灾民：把“民生”放在第一位
面对天灾，邓绥的反应速度堪称“教科书级别”。她首先下令打开国库，发放粮食和衣物给灾民；然后又减免了灾区的赋税，还允许灾民到丰收的地区谋生；最后，她还亲自带领后宫的妃嫔和宫女织布，把织好的布送给灾民。《后汉书》里记载她“每有灾异，辄引咎自责，减膳撤乐，以救灾厄”，意思是每次发生天灾，她都会把责任揽到自己身上，减少自己的饮食和娱乐，用实际行动救灾。
有一次，洛阳发生了大饥荒，饿死了很多人。邓绥得知后，亲自到洛阳的街头视察，看到有灾民吃草根树皮，她当场就哭了，下令把宫里的粮食全部拿出来救济灾民，还把自己的衣服和首饰都捐了出去。在她的带动下，朝中大臣也纷纷捐款捐物，很快就缓解了饥荒。
3. 整顿吏治：对“贪官污吏”零容忍
邓绥知道，要让百姓过上好日子，必须整顿吏治。她下令严查贪官污吏，只要发现有官员贪污受贿或者欺压百姓，不管官位有多高，一律严惩不贷。有一次，她发现南阳太守韩棱贪污了救灾款，当即就把韩棱革职查办，还把他的家产全部没收，用来救济灾民。这件事传开后，各地官员都吓得不敢再贪污，吏治一下子就清明了很多。
邓绥还特别重视官员的选拔，她规定各地推荐官员的时候，必须推荐有真才实学、品德高尚的人，不能推荐自己的亲戚朋友。她还经常亲自考核官员，只要发现有官员不合格，就会马上把他罢免。在她的治理下，东汉的官员队伍素质有了很大的提升。
就在邓绥忙得焦头烂额的时候，又一个噩耗传来——登基才八个月的刘隆，突然夭折了，史称“汉殇帝”。刘隆是中国历史上寿命最短的皇帝，他的去世，让东汉再次陷入了“无君”的危机。
这一次，邓绥没有犹豫，她经过深思熟虑，决定立汉和帝的侄子刘祜为皇帝，也就是汉安帝。当时刘祜只有十三岁，还是个孩子，邓绥继续以皇太后的身份临朝听政。
汉安帝即位后，邓绥的权力更大了，但她面临的挑战也更多了。一方面，朝中有些大臣开始不满邓绥临朝听政，觉得她“牝鸡司晨