称帝后，陈友谅的第一个目标就是朱元璋。他觉得朱元璋是“乞丐出身”（朱元璋当过和尚、讨过饭），根本不配跟自己抢天下，还放话：“我要亲自去应天，把朱元璋的头砍下来当酒壶用！”为了打垮朱元璋，他又玩起了厚黑手段：
第一计：反间计——诱降朱元璋部下
他给朱元璋的大将胡大海写信，许以“高官厚禄”，说“只要你反了朱元璋，我封你当大将军，管辖江浙之地”。结果胡大海是个“铁憨憨”，直接把信交给了朱元璋，还说“陈友谅这小子想策反我，没门！”——陈友谅的“反间计”不仅没成，反而让朱元璋提高了警惕，把边境防守得更严了。
第二计：联盟计——拉张士诚夹击
他给张士诚写信，说“咱俩一起打朱元璋，打下应天后，江南归你，江北归我，咱们平分天下”。可张士诚是个“墙头草”，怕陈友谅打赢后反过来打自己，一直拖着不发兵——陈友谅等了半个月，连张士诚的影子都没见着，气得把信撕了：“张士诚这老狐狸，迟早我也得收拾他！”
第三计：强攻计——率大军直扑应天
一计不成，陈友谅干脆来了个“以势压人”，带着十万大军、几百艘战船，浩浩荡荡杀向应天。他觉得自己人多船大，朱元璋肯定会吓得投降，可他忘了，朱元璋也是个“厚黑高手”，早就设好了圈套。
朱元璋知道陈友谅骄傲自大，故意让陈友谅的老朋友康茂才写信“诈降”，说“我在龙湾当内应，你快来，咱们里应外合灭了朱元璋”。陈友谅果然上当，带着大军冲进了龙湾的浅水区——这里水流浅，他的大船根本动弹不得。朱元璋的伏兵从芦苇荡里冲出来，放火烧船，一时间“火光照天，湖水皆赤”（《明史》语）。陈友谅的十万大军瞬间乱了套，死的死、降的降，最后就剩他带着几艘小船逃了回去。
这场“龙湾之战”，陈友谅输得很惨，手下劝他“先养精蓄锐，以后再找机会报仇”，可他咽不下这口气：“我陈友谅啥时候吃过这亏？朱元璋，我跟你没完！”回到江州后，他立马又造了更大的战船，还把抓来的元军俘虏当“炮灰”，逼着他们去打仗——他的厚黑手段，开始变得“只讲狠，不讲谋”，这也为他后来的失败，埋下了伏笔。
公元1363年，陈友谅憋了三年的“大招”来了——他造了几百艘“楼船”，这船有多夸张？“高数丈，外饰以丹漆，上下三层，每层都能骑马，船的两侧还开了窗，能射箭、放炮”（《续资治通鉴》）。用现在的话说，就是“古代版航空母舰”。他还凑了六十万大军，号称“百万”，先去打洪都（今南昌）——洪都是朱元璋的地盘，守将是朱元璋的侄子朱文正。
陈友谅觉得洪都一攻就破，可他没想到，朱文正也是个“硬骨头”。他攻了八十五天，洪都城愣是没破。这八十五天里，陈友谅的厚黑手段玩到了极致：
—威慑计：杀俘虏吓守军
他让人把俘虏的洪都守军押到城下，当着朱文正的面砍头，想吓退守军。结果朱文正反而杀了自己这边的逃兵，站在城楼上喊：“陈友谅你个弑主贼，有本事就攻进来，别在这玩阴的！”守军见主将这么硬气，也跟着喊“不怕死”，反而更卖力地守城了。
—诱降计：许高官劝投降
他让人在城下喊话，说“只要朱文正投降，封你当太尉，管辖江西之地”。结果朱文正把喊话的人射成了筛子，还让人把劝降书烧了，扔到城下：“你这封破信，还不如我家的厕纸有用！”
—地道计：挖洞想偷城
他见硬攻不行，就想挖地道进城。结果朱文正早有防备，在城里挖了“反地道”，把陈友谅的士兵从地道里拖出来砍了，还把尸体扔回洞里：“陈友谅，你想偷城？先问问我手里的刀同意不！”
陈友谅攻不下洪都，又听说朱元璋带着二十万大军来救，顿时火了——他觉得自己不能就这么撤了，否则会被天下人笑话。他决定放弃洪都，去鄱阳湖跟朱元璋决战——这是一场“赌上全部身家”的仗，他输不起。
鄱阳湖之战刚开始，陈友谅的大船确实占了上风。他的楼船一字排开，像一堵墙似的压向朱元璋的船队，朱元璋的小船根本近不了身。可陈友谅犯了一个致命的错误——他把船都连在了一起，想“抱团取暖”，结果被朱元璋抓住了机会。朱元璋让人把小船装满干草、火药，点着了往陈友谅的船队里冲，当时正好刮东北风，火借风势，一下子就把陈友谅的楼船烧了起来。
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《明史》里记载这场火：“风烈火炽，烟焰张天，友谅兵大乱，焚溺死者无算。”陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵都在火里死了，他的大军瞬间没了士气。这时候，陈友谅要是能冷静