期间，曹操曾上奏朝廷，任命麋竺为嬴郡太守，麋芳为彭城相。麋芳与兄长麋竺一起辞官，追随刘备四处奔走。
汉献帝建安十三年（公元208年），刘备攻占荆州后，任命麋芳为南郡太守，驻守江陵。
刘备平定益州后，以关羽为前将军，统筹荆州事宜。麋芳与关羽不和，与驻守公安的将军傅士仁打算投降孙权。
建安二十四年（公元219年）秋，关羽率领大军攻打樊城之际，孙吴大都督吕蒙袭取荆州，
麋芳与傅士仁投降，吕蒙占领公安与江陵，截断关羽退路，最终关羽被孙吴擒杀。
麋芳投降孙吴之后，曾遭到骑都尉虞翻的羞辱。
孙吴黄武二年（公元223年），麋芳曾参与讨伐叛投曹魏的戏口守将晋宗的战争。此后，史书再无关于麋芳的记载。
麋芳叛蜀降吴后，吴国骑都尉虞翻嘲讽他丧失忠诚和信义，出卖江陵、公安两座城池的人，不配称为将军。
蜀国大臣杨戏评价麋芳、傅士仁因为与主将有个人恩怨，竟然不顾臣下应遵守的大节操，妄自投降孙吴，背主求荣，自绝于本国人民，被蜀、吴两国的人耻笑。
麋芳是东海郡朐县（今江苏省连云港市）人，他的祖上世代经商，家中门客上万人，资财上亿。
他还有一位兄长麋竺，曾担任徐州牧陶谦的别驾从事。陶谦死后，麋竺迎接时任豫州刺史刘备入主徐州，麋芳与兄长麋竺一起成为刘备的属下。
汉献帝建安元年（公元196年），吕布偷袭刘备的驻地下邳，掳走其妻子儿女。
刘备率领人马转移到广陵郡的海西县，麋竺与麋芳于是将妹妹嫁给刘备为夫人。
麋家又送给刘备金银无数作为军资，刘备依靠这些资助才得以重振势力。
后来曹操上奏朝廷，任命麋竺为嬴郡太守，麋芳为彭城相。麋芳与兄长麋竺一起辞官，追随刘备四处奔走。
汉献帝建安十三年（公元208年），刘备攻占荆州，任命麋芳为南郡太守，驻守江陵。
刘备平定益州后，以关羽为前将军，统筹荆州事宜。麋芳与驻守公安的将军傅士仁，都在关羽的管辖之下。
麋芳、傅士仁两人与关羽夙来不和，都认为遭到关羽的轻视。
汉献帝建安二十四年（公元219年）秋，关羽率领大军在外攻打曹魏大将曹仁驻守的樊城，久攻不下。
麋芳与傅士仁两处负责供应粮草军需，两人的粮草军需不能及时送到前线。
关羽颇为恼怒，扬言攻占樊城后，收兵回去就要惩治两人。麋芳与傅士仁十分恐惧不安。
孙吴国主孙权于是暗中派人诱降麋芳与傅士仁，两人背着关羽，派人迎接孙权的军队。
同年十月，孙吴大都督吕蒙率军抵达寻阳（今湖北黄梅县西南），将精兵藏在货船中，扮装成商人昼夜兼程赶往荆州。
吕蒙率军抵达公安，傅士仁投降。吕蒙随即带着傅士仁一起前往南郡；麋芳据守江陵城，吕蒙让傅士仁与麋芳相见，麋芳于是投降。
关羽得知南郡被袭，只得从樊城退兵，恰逢孙权率大军赶到，关羽只得率领残部逃往麦城（今湖北当阳市境内），
最终在襄阳临沮县章乡（今湖北当阳市漳水北岸）时，被孙吴将领朱然、潘璋截断关羽的去路。同年十二月，关羽被潘璋部将马忠擒杀。
麋芳投降孙吴后，其兄麋竺羞惭成疾，一年后病逝。
麋芳被孙权委任为将军，但他开城投降的行为，遭到吴人的鄙视。
有一次麋芳乘船出行，遇到骑都尉虞翻的船，麋芳船上人多，在船头导引的船工大喊：“避开将军的船。”
没想到虞翻站出来厉声斥责，表示丧失了忠诚和信义的人不足以报答君主，出卖了江陵、公安两座城池的人，不配称为将军。
麋芳自知受辱，不敢答应，催促船工赶快避开虞翻的船。后来虞翻乘车出外，要从麋芳的军营当中经过；
守门的军吏将门关上，虞翻的车过不去，他当即发怒嘲讽麋芳，表示应当打开的门反而关上，应当关上的门反而打开，实在是不应该。麋芳听说后脸上有羞愧之色。
孙吴黄武二年（公元223年），孙吴戏口守将晋宗带领部下投奔魏国，被任命为蕲春郡太守。
孙权十分恼怒，在同年六月下诏让将军贺齐指挥麋芳、鲜于丹等突击蕲春，生擒晋宗。此后，史书再无关于麋芳的记载。
吴国骑都尉虞翻曾评价麋芳：丧失了忠诚和信义的人，凭什么侍奉君主；出卖了江陵、公安两座城池的人，不配称为将军。
蜀国大臣杨戏评价：古代逃亡出国的臣僚，按照礼制只能在有外来危险逼近时才可以逃跑。
麋芳、傅士仁因为与主将有个人恩怨，竟然不顾臣下应遵守的大节操