刘备担任荆州牧时，聘任蒋琬为州府书佐；刘备攻占益州后，蒋琬被任命为广都县长，不久又担任什邡县令。
刘备进位汉中王，蒋琬升任尚书郎。
建兴元年（公元223年），丞相诸葛亮开府治事，聘任蒋琬为东曹掾，后来又提拔为丞相府参军；
诸葛亮进驻汉中，蒋琬与长史张裔统管丞相留守府公务。
建兴八年（公元230）年，蒋琬升任长史，加授抚军将军，负责诸葛亮北伐时期的后勤事务。
建兴十二年（公元234年），诸葛亮去前夕，向后主刘禅举荐蒋琬辅佐国政，蒋琬升任尚书令，不久又代理中都护，假节，兼任益州刺史。
次年，蒋琬升任大将军，录尚书事，封安阳亭侯，总揽全国政事。
延熙二年（公元239年），蒋琬升任大司马，获准开府治事。
蒋琬认为过去诸葛亮北伐，劳师远征，路途艰险，打算从汉水顺流而下袭击魏国的魏兴、上庸二郡，因病未能行动。
延熙九年（公元246年），蒋琬病逝，追谥为恭侯，他的儿子蒋斌袭爵。
时人及后世对蒋琬评价颇高，蜀汉丞相诸葛亮评价蒋琬是“社稷之器”，“讬志忠雅”，堪当辅国重任。
晋朝史家陈寿、袁宏、裴松之都认为蒋琬宽厚中正，性情儒雅，在诸葛亮去世后主持国政，有功于国。
明末清初学者王夫之、清朝学者端木埰则认为，蒋琬之后，蜀汉后继无人。
蒋琬二十岁的时候，就和表弟泉陵县人刘敏因为才华而被人所知。
刘备担任荆州牧时，聘任蒋琬担任书佐。
汉献帝建安十九年（公元214年），刘备攻占益州，自领益州牧，任命蒋琬担任广都县长。
刘备曾经有一次外出游览，突然来到广都县（今四川成都南部）视察，
看到蒋琬各项事务都没有处理好，当时蒋琬醉酒不醒，刘备勃然大怒，论罪就要把蒋琬处死。
所幸军师诸葛亮为他求情，认为蒋琬是辅佐朝政的大才，不是当县官的材料，
他主政以安民为本，不做表面工程，希望刘备能再考察一下蒋琬。
刘备夙来敬重诸葛亮，因此没有将蒋琬治罪，但是免除了他的职务。
但是没过多久，蒋琬又被刘备重新启用，担任什邡县令。
刘备进位汉中王，征召蒋琬入朝担任尚书郎。
建兴元年（公元223年），刘备去世，后主刘禅继位。
丞相诸葛亮受命辅佐后主刘禅，开府治事，聘任蒋琬为东曹掾。
后来，诸葛亮以益州牧的身份举荐蒋琬为茂才，蒋琬却将机会让给了刘邕、阴化、庞延和廖淳，
诸葛亮对蒋琬表示举不避嫌，才能够让其他被举荐的人感到安心，以表明人才推举的重要性；蒋琬听从，升任丞相府参军。
建兴五年（公元227年），诸葛亮率军北上驻扎在汉中，蒋琬与长史张裔统管丞相留守府的公务。
建兴八年（公元230年），蒋琬取代张裔担任长史，加授抚军将军。
诸葛亮多次兴兵北伐曹魏，在此期间蒋琬一直负责后勤事务，给前方部队筹备粮食和兵员。
诸葛亮每次都称赞蒋琬，志向忠诚，是值得托付大事的人。
不久，诸葛亮又秘密上表后主刘禅，如果自己发生不幸，朝政大事可交付给蒋琬接替。
建兴十二年（公元234年）八月，诸葛亮病逝，蒋琬升任尚书令。
不久，后主刘禅有擢升蒋琬代理中都护，假节，兼任益州刺史。
次年，蒋琬又升任大将军，录尚书事，封为安阳亭侯。
蒋琬接替已故丞相诸葛亮主持蜀国朝政，当时因为丞相诸葛亮刚去世不久，蜀国上下都面临危险的局势，众人无不感动恐惧。
蒋琬受到提拔重用，地位在群臣之上，但他既不感到忧伤，也不觉得喜悦，神态举止完全和平时一样。
因此，众人就逐渐对他感到佩服和认可。
延熙元年（公元238年），蒋琬率大军北上防备曹魏入侵，驻扎在汉中。
次年三月，后主刘禅擢升蒋琬为大司马，并下诏给蒋琬，命他开府治事。
大司马府的东曹掾杨戏，生性高傲而不讲礼节；
蒋琬平常和他谈论事情，他经常故意不回答。
有人因此想陷害杨戏，对蒋琬说杨戏怠慢于上级，应该治罪。
蒋琬却为杨戏说话，认为每个人想法都不一样，杨戏不回答自己的话，是因为他有不同的看法，
既不愿违背本心表示赞同，又不便公开反驳表示反对，才会默然无语，这正是杨戏的爽快之处。
担任督农的杨敏曾诋毁蒋琬，说他做事糊涂，不及前任主政的诸葛亮。