郑成功还特别会“搞钱搞粮”。他继承了他爹郑芝龙的海上贸易网络，控制了从福建到日本、东南亚的海上航线，向过往的商船收“保护费”（当然，名义上是“抗清军费”），还派人去开垦荒地，种植粮食。很快，他的军队就从几千人发展到了几万人，还拥有了一支强大的水师，成了南明抗清的主力。
公元1652年，郑成功在江东桥大败清军。当时清军的将领是固山额真金砺，他率领的清军是精锐的八旗兵，装备精良，号称“无敌之师”。金砺根本没把郑成功放在眼里，觉得“一个毛头小子，还想跟我斗”。结果郑成功利用江东桥的地形，设下埋伏，等清军一进入埋伏圈，就下令开火。这场战斗，清军伤亡惨重，金砺差点被俘，只能狼狈地逃回福州。
江东桥之战后，郑成功的名声彻底打响了。不仅南明的官员百姓都把他当成“抗清希望”，连清军都对他头疼不已。顺治皇帝在朝堂上发脾气说：“郑成功这小子，怎么就这么难打？你们谁能把他给朕灭了，朕重重有赏！”（《清世祖实录》）
随着实力越来越强，郑成功不再满足于在福建沿海打游击，他有了一个更大的目标——北伐南京，收复明朝的故都，重建明朝政权。这个想法在当时看来，简直就是“疯狂冒险”——南京是清军在南方的重镇，防守严密，而且从福建到南京，要经过浙江、江苏，一路上都是清军的据点。
但郑成功就是敢想敢干。公元1659年，他联合南明的另一位抗清将领张煌言，率领十七万大军、三千多艘战船，从厦门出发，开始了轰轰烈烈的北伐。北伐一开始特别顺利，郑成功的军队就像“开了挂”一样，一路上攻克了乐清、台州、镇江等重镇，很快就打到了南京城下。
当时南京的清军守将是两江总督郎廷佐，他见郑成功的军队来势汹汹，吓得差点弃城逃跑。但郎廷佐是个老狐狸，知道硬拼肯定打不过，就想出了一个“缓兵之计”——他派人去跟郑成功谈判，说：“国姓爷，我们愿意投降，但南京是大城市，需要时间准备，请您给我们三十天时间，三十天后我们一定开城投降。”
郑成功一开始还挺警惕，觉得郎廷佐可能在耍花招。但他手下的将领们都劝他：“国姓爷，南京城这么大，硬攻肯定会伤亡惨重，不如就等三十天，反正他们也跑不了。”郑成功一想，觉得有道理，就答应了郎廷佐的请求，下令军队在南京城外驻扎，等待清军投降。
可郑成功没想到，这一等，就等出了大麻烦。郎廷佐根本不是想投降，而是在拖延时间，等待清军的援军。他一边跟郑成功谈判，一边派人快马加鞭去北京求援。顺治皇帝得知南京危急，赶紧派安亲王岳乐率领十万大军，日夜兼程赶来支援。
而郑成功的军队，因为长时间驻扎在城外，军纪开始涣散。有的士兵觉得马上就要攻克南京了，开始放松警惕，喝酒、赌博；有的士兵甚至偷偷去南京城里抢东西。郑成功虽然多次下令整顿军纪，但效果并不好——毕竟军队里大多是农民出身，没见过南京这么繁华的城市，难免会心动。
三十天很快就过去了，郎廷佐不仅没有开城投降，反而率领清军发起了突然进攻。当时郑成功的军队正在准备攻城，根本没料到清军会来偷袭，一下子就乱了阵脚。更糟糕的是，岳乐率领的清军援军也到了，对郑成功的军队形成了夹击之势。
这场战斗打得特别惨烈。郑成功的部将甘辉、张英等战死，军队伤亡惨重，十七万大军最后只剩下几万人。郑成功见大势已去，只能率领残兵败将，撤回福建。北伐南京的壮举，就这样以失败告终。
撤回福建后，郑成功特别沮丧，他坐在厦门的总兵府里，看着窗外的大海，叹了口气说：“都怪我太轻敌了，才让兄弟们白白牺牲。”（《台湾外记》）但他没有放弃抗清的决心，而是开始思考新的出路——既然在大陆很难打败清军，不如去收复被荷兰人占领的台湾，把台湾当成抗清的根据地。
台湾自古以来就是中国的领土，早在三国时期，孙权就派卫温率船队到达台湾（当时叫夷洲）。但在公元1624年，荷兰殖民者趁明朝内乱，占领了台湾的南部地区，在赤嵌城（今台南）建立了据点，还对台湾的老百姓进行残酷的剥削和压迫——荷兰人不仅向老百姓征收重税，还强迫老百姓种植鸦片，要是老百姓反抗，就会被处死。
郑成功早就想收复台湾了。他小时候就听父亲郑芝龙说过，台湾是个“宝岛”，土地肥沃，物产丰富，而且地理位置重要，是“抗清的天然堡垒”。北伐失败后，郑成功更加坚定了收复台湾的决心。他说：“台湾是我们中国的土地，荷兰人凭什么占领？我一定要把他们赶出去，让台湾的老百姓过上好日子！”
为了收复台湾，郑成功做了充分的准备。他先是派人去台湾侦查，摸清了荷兰人的布防——荷兰人在台湾有两支军队，一支驻扎在赤嵌城，一支驻扎在热兰遮城（今安平），还有几艘战船在海上巡逻。郑成功还找到了一个名叫何斌的人，