董卓的暴虐行为，引起了天下人的不满。袁绍、曹操、袁术、孙坚等诸侯，纷纷起兵讨伐董卓，组成了关东联军，推举袁绍为盟主，浩浩荡荡地向洛阳进军。
按理说，董卓手里有几万精锐边军，还有李傕、郭汜这样的猛将，只要好好指挥，未必打不过关东联军。可董卓偏偏犯了两个致命的错误：
第一个错误是迁都长安。董卓看到关东联军势大，心里有点害怕，就想把都城从洛阳迁到长安（今陕西西安），因为长安离他的老家凉州近，就算打不过联军，也能退回凉州。他不顾官员和百姓的反对，强行下令迁都，还派人把洛阳城里的宫殿、寺庙、民房全部烧毁，把洛阳变成了一片废墟。老百姓被迫跟着迁都，一路上饿死、累死、被士兵杀死的人不计其数，尸体堆满了道路。《后汉书·董卓传》里记载：卓即差铁骑五千，遍行捉拿洛阳富户，共数千家，插旗头上，大书反臣逆党，尽斩于城外，取其金赀。尽驱洛阳之民数百万口，前赴长安。每百姓一队，间军一队，互相拖押；死于沟壑者，不可胜数。又纵军士淫人妻女，夺人粮食；啼哭之声，震动天地。这段记载，把董卓迁都时的残暴描绘得栩栩如生。
第二个错误是自毁长城。关东联军虽然声势浩大，但内部矛盾重重，诸侯们都想保存实力，没人真的想跟董卓拼命，只有孙坚率领的军队真刀真枪地跟董卓打了几场，还打败了董卓的大将华雄（不是关羽杀的，历史上华雄是被孙坚杀死的）。董卓本来应该集中兵力对付孙坚，可他却因为跟吕布的矛盾，杀了自己的义子兼猛将吕布的干爹丁原，还把丁原的军队收编到自己手下。吕布虽然投靠了董卓，但心里一直怨恨董卓，这为后来吕布杀董卓埋下了伏笔。
更可笑的是，董卓迁都长安后，不仅没有反思自己的错误，反而更加沉迷酒色，修建了豪华的（相当于现在的豪华别墅），里面藏了几万斛粮食和无数的金银财宝，还选了几百个美女住在里面。他甚至跟手下说：就算天下大乱，我也能在郿坞里住一辈子。这哪里像是个打仗的相国，分明就是个只想享乐的土皇帝。
关东联军看到董卓迁都长安，也失去了讨伐的动力，诸侯们开始互相攻打，争夺地盘，关东讨董最后不了了之。董卓虽然暂时保住了性命，却因为迁都和暴虐，失去了民心和军心，手里的好牌被他打得稀烂。
董卓在长安的暴虐，让朝廷官员们忍无可忍，尤其是司徒王允，一直在暗中策划除掉董卓。王允知道董卓身边有个义子吕布，吕布虽然勇猛，但跟董卓有矛盾（董卓曾经因为小事，用手戟扔吕布，差点杀了他；而且吕布还跟董卓的婢女私通，心里一直害怕被董卓发现），就想拉拢吕布，一起除掉董卓。
王允找到吕布，先是跟他聊家常，然后话锋一转，说：董卓残暴不仁，天下人都想杀了他，你跟着他，迟早会被他害死。不如咱们一起杀了董卓，为国除害，还能留个千古美名。吕布一开始有点犹豫，说：我跟董卓是义子，杀了他是不是有点不道德？王允笑着说：你姓吕，他姓董，本来就不是一家人，他用手戟扔你的时候，可没把你当义子。
吕布被王允说动了，答应跟王允一起除掉董卓。公元192年四月，汉献帝在未央宫举行朝会，王允和吕布提前埋伏好了士兵。董卓坐着马车来上朝，刚到宫门，吕布的亲信李肃就冲了上去，举刀要杀董卓。董卓吓得大喊：吕布何在？吕布从后面走出来，手里拿着诏书，说：奉诏讨贼臣董卓！董卓这才知道自己被吕布卖了，还没等他反应过来，吕布就一刀砍死了他。
董卓死后，长安的老百姓高兴得不得了，纷纷涌上街头，唱歌跳舞，还把董卓的尸体拖到街上，点了一把火，把董卓的肚脐当灯芯，烧了几天几夜。《后汉书·董卓传》里记载：乃尸卓于市。天时始热，卓素充肥，脂流于地。守尸吏然火置卓脐中，光明达曙，如是积日。意思是董卓的尸体被放在街上，当时天气热，董卓长得胖，脂肪流到地上，守尸的官吏把火放在董卓的肚脐里，火光一直亮到天亮，烧了好几天——可见老百姓有多恨董卓。
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董卓的弟弟董旻、侄子董璜，还有董卓的家人，也被吕布和王允杀得一干二净，董卓的势力瞬间土崩瓦解。本来以为杀了董卓，长安就能恢复平静，可王允和吕布没想到，董卓的旧部李傕、郭汜等人，竟然率领大军杀回了长安，把长安又变成了人间地狱。
董卓死后，他的旧部李傕、郭汜、张济、樊稠等