1929年冬，为发展洪湖地区革命形势，党中央派旷继勋到湖北江陵、当阳等地进行兵运工作。本要去苏联学习的旷继勋，坚决接受任务，经艰苦努力组织了三连白军士兵起义，进入洪湖地区参加红军。
在党的领导下，洪湖地区游击活动迅猛发展。1930年1月，在监利县西北汪家桥组成红六军。不久，军长孙德清到上海治病，党中央派旷继勋任红六军军长。2月，党中央指示贺龙指挥的红四军和旷继勋指挥的红六军开到洪湖地区合编为红二军团。旷继勋率红六军渡江南下，解放华容、石首、南县、安乡、津市、石门等县城，得知贺龙率红四军即将到达松滋、公安一带时，挥师向西接应，攻下公安县城。7月4日，红六军和红四军在公安县城胜利会师。7月中旬，根据中央指示，成立红二军团，贺龙任军团总指挥兼红二军（红四军改称）军长，周逸群任军团政治委员，柳克明任政治部主任，孙德清任参谋长，旷继勋仍任红六军军长，段德昌任政委。两军共1万多人，5000多支枪。旷继勋指挥红六军由沙市附近的陵湖堤渡江东上，解放岳口、仙桃、天门、皂市、应城、京山、安陆等城镇，促进了洪湖、湘鄂边，荆（归）巴（东）兴（山）、鄂北、鄂西北等根据地连成一片。
1930年11月，旷继勋奉调回上海党中央军委工作。11月下旬，又受党中央派遣，前往鄂豫皖革命根据地工作。他对频繁的工作调动胜任愉快，积极做出成绩。
12月，旷继勋、余笃山到达苏区，与鄂豫皖边临时特委书记曾中生和红十五军会合。1931年1月中旬，红十五军和红一军在商南长竹园会师，合编为中国工农红军第四军，旷继勋任军长，余笃山任政治委员，徐向前任参谋长。全军余人，由鄂豫皖临时特委直接领导。红四军成立后，旷继勋指挥部队，“在有阵地的向外发展，有后方的向前进攻，肃清苏区反动武装，打通苏区联系，配合并保障中央苏区的行动总原则之下”，“采取内线作战法，以飘忽战略乘着敌人不备，突破敌之包围，使敌人军事布置处于被动的地位，诱敌出阵而消灭之” 。
1931年1月26日，旷继勋指挥红军包围麻城北面磨角楼守敌第十三师的4个连，敌副师长朱怀庆率4团兵力来援，经3天战斗，红军攻克磨角楼，歼敌500余人，缴枪千余支，在“围城打援”战术上创造经验。
2月，旷继勋指挥红四军主力红十师、红十一师攻打战略要地新集（今河南省新县）。新集是敌人顽固堡垒，自鄂豫皖边开展土地革命后，附近各县地主豪绅和反动武装逃到新集顽抗，将鄂豫皖苏区分割成鄂豫边和皖西北两部分。红军曾两次攻打未克，此次旷继勋指挥部队先围住新集，亲自视察地形，决定从北面五六十米处，向围墙下挖坑道，用炸药炸开一丈多宽口子，红军勇猛冲杀，攻占新集，使鄂豫皖根据地连成一片，新集成根据地政治中心，此为红军战史上首次采用坑道作业爆破的成功战例。
新集战斗后，3月9日拂晓，旷继勋指挥红十一师主力，向刚抵双桥镇立足未稳的敌三十师（师长岳维峻）奔袭。部署为：十一师三十二团在双桥镇以北的三股垱监视敌人，三十团和三十一团两路由北向南实施正面突击，三十九团向双桥镇西南方向迂回包围，三十团、三十三团为预备队。红军和赤卫军将敌围住，战斗打响后10小时，将敌三十四师全部歼灭，俘敌师长以下官兵5000余人，缴获长短枪6000余支，迫击炮14门，取得空前大捷。
旷继勋写给党中央的报告提到：“我们在商城赤区将一军及第十五军混编后，即回黄麻，恢复赤区中心。前后与夏斗寅、吉鸿昌、赵观涛、岳维峻各部激战数次，掳获甚多，并击毙袁世英部之旅长侯镇华，俘虏岳维峻等。将进攻红军五师以上的白军逼成守势，而又极大地破坏了京汉路的铁轨，断绝敌人的交通，以响应中央苏区红军的行动”。“鄂豫皖苏区确取得相当的成功”。“惟干部人材太缺乏，整个工作上难免不有一些缺点，请中央多派一些有地方工作经验的同志前来帮助”，反映其向党请示汇报、积极争取党的领导的作风和品德。
坚持党性与蒙冤
旷继勋立党为公，坚持党性原则，与错误倾向作斗争，不计个人得失，不因受错误打击而放松革命工作。
1931年初，以王明为代表的“左”倾冒险主义者通过六届四中全会统治党中央，借口批判立三路线和六届三中全会的调和错误，排除异己，打击迫害抵制其错误的人。旷继勋认为立三路线及其残余应批判肃清，但不应伤害好同志。1931年4月15日，他在六安赤区金家寨写给党中央的报告中提到：“立三路线之残余，已将逐渐肃清，请勿虑及之。”这句话体现了他对王明“左”倾冒险主义的不满与抵制。
党中央于5月31日复示鄂豫皖中央分局并转省委，认为旷继勋这段话存在严重错误，指责他不认识党