亚历山大闻讯后，迅速从伊利里亚赶回，仅用了14天便抵达底比斯。底比斯的抵抗迅速失败，城市被彻底摧毁。亚历山大将底比斯的国土分给盟友，并将大部分底比斯居民卖为奴隶，只有神庙和诗人品达的住所幸免于难。港口被封锁的雅典随后也放弃了抵抗，希腊各邦纷纷派使节向亚历山大谢罪。不到两年的时间，亚历山大就稳固了他在希腊的地位。在科林斯召开的希腊同盟大会上，各邦重申拥立亚历山大为希腊盟主，支持他东征波斯。尽管在亚历山大东征期间，希腊各邦仍有反马其顿的运动，但均未能成功。
三、初战告捷
前334年，亚历山大以马其顿和希腊联军最高统帅的身份，出征小亚细亚，标志着他东征波斯的开始。这次远征不仅是为了报父仇，更是为了“解放”小亚细亚的希腊城邦，以及满足马其顿贵族和希腊奴隶主从战争中掠夺领土、财富和奴隶的欲望。亚历山大带着由马其顿和其他希腊城邦组成的约30,000至40,000步兵和4,000至5,000骑兵，以及160艘战舰，渡过了希里帕（今达达尼尔海峡）。尽管国库空虚，他只带了30天的补给，但这并未阻挡他的决心。
亚历山大首先访问了特洛伊，与将军帕曼纽带领的其余部队会合，继续向波斯地方总督的要塞进军。附近的两个希腊城市已经独立于波斯，不希望被“解放”，而亚历山大的部队急需通过征服得到补给。波斯的希腊雇佣军统帅、罗德斯的蒙农建议焚烧周边的田地，但波斯地方总督出于对财产的怜惜，未采纳这一建议。
波斯边疆省份的三位总督，包括波斯国王大流士三世的驸马，联兵4万人（其中2万波斯骑兵，2万希腊雇佣兵）在马尔马拉海南岸的格拉尼库斯河与亚历山大正面交战。这是亚历山大和波斯军队的第一次交锋。波斯军占据格拉尼库斯河右岸高地，严阵以待。亚历山大不顾军队长途跋涉的疲劳，亲率近卫部队“伙友骑兵”强行渡河，与波斯骑兵交战。在战斗中，亚历山大表现出非凡的勇气，他的头盔和帽缨甚至被一位波斯总督的战斧劈掉。然而，亚历山大的勇敢和指挥才能使他迅速扭转了局势。波斯军溃败，两位总督被杀死，2000多人被俘（多为希腊雇佣兵）。
为了恐吓为波斯人效劳的希腊雇佣兵，亚历山大在战场上屠杀了大部分希腊雇佣兵，其余被押回马其顿强迫劳动。他还将300领波斯铠甲作为给雅典娜的祭品送回雅典卫城，题字曰：“来自亚历山大，腓力之子，和希腊人（除了斯巴达人）的奉献，从居住在亚细亚的野蛮人夺取。”
尽管在人数上处于劣势，亚历山大仍对波斯军队致以一系列毁灭性的打击，取得了胜利。他的成功主要归功于以下几个原因：
训练有素的军队：腓力二世留给他的军队经过严格的训练，战斗力远超波斯军队。马其顿的方阵步兵和“伙友骑兵”在战场上表现出色，能够迅速适应各种战斗环境。
杰出的指挥才能：亚历山大不仅是一位优秀的战略家，还是一位出色的战术家。他能够根据战场情况迅速做出决策，灵活调整战术，使部队始终保持高昂的士气和战斗力。
英勇无畏的精神：亚历山大本人具有非凡的勇气和毅力。在每场战斗中，他总是身先士卒，与士兵们共同面对危险。这种冒险的战术虽然使他多次受伤，但也极大地鼓舞了士兵们的士气。士兵们看到他们的领袖与他们生死与共，更加坚定了胜利的信念。
四、直取埃及
前333年，亚历山大在伊苏斯战役中大败波斯军队，取得了决定性的胜利。这场战役不仅巩固了他在小亚细亚的统治地位，也为他进一步南下叙利亚、巴勒斯坦和埃及铺平了道路。伊苏斯战役后，亚历山大意识到波斯的海军优势对他的后勤补给构成了严重威胁。然而，当时的希腊并没有足够的舰队来挑战波斯的制海权。因此，亚历山大决定从陆地上攻占所有东地中海的港口和基地，从而削弱波斯的海上优势。同时，为了减轻维持舰队所需的财政负担，他将舰队遣回马其顿。
亚历山大从现代土耳其地区出发，一路南下征战叙利亚和巴勒斯坦。在小亚细亚，亚历山大采取了相对温和的政策，对当地的希腊城邦免除贡赋，允许自治。因此，许多城邦视他为解放者，纷纷归顺。然而，在米利都和哈利卡尔纳索斯，他遇到了希腊雇佣军的顽强抵抗。经过激烈的战斗，马其顿军最终占领了这两座城市。
前333年，亚历山大占领了整个小亚细亚。同年秋天，他继续向叙利亚北部挺进。此时，波斯国王大流士三世亲自率军迎战，从亚洲腹地征调大军迂回到亚历山大的背后，切断了马其顿军的供应线。前333年11月，亚历山大回身面对大流士的优势兵力，在伊苏斯城附近与波斯军队发生了激战。
大流士三世利用地形优势，摆开阵势，准备以逸待劳。亚历山大则在中路和左翼牵制了波斯的步兵主力，随后集中优势兵力，直捣波斯中军。据记载，大流士三世在亚历山大的攻势下弃车上马，仓皇逃窜。由于主帅脱逃，波斯中军动摇，全军迅速崩溃