建兴五年（公元227年）春天，诸葛亮率军北上驻扎在汉中，为北伐做准备。
临行前，诸葛亮上《出师表》请求北伐曹魏，刘禅下诏嘉许。
此后，从建兴六年（公元228年）到建兴十二年（公元234年），诸葛亮五次兴兵北伐曹魏，与魏军交战互有胜负。
在这期间，刘禅一直坚定支持和拥戴诸葛亮的北伐决定。
建兴六年（公元228年）春天，诸葛亮第一次北伐功败垂成，上表请求自贬三等。
刘禅于是下诏将诸葛亮降职为右将军，代行丞相职权；又任命曹魏降将姜维为奉义将军，封当阳亭侯。
次年，诸葛亮北伐攻占曹魏武都、阴平两郡。刘禅认为诸葛亮有功，诏命恢复诸葛亮丞相职权。
同年四月，吴主孙权称帝，刘禅派遣使者祝贺，吴蜀两国通好，订立盟约。
建兴八年（公元230年）秋天，曹魏派遣司马懿、张郃、曹真兵分三路大举进攻汉中，因大雨冲断道路退军。
不久，魏延与吴懿在阳溪击败魏国将领费耀、雍州刺史郭淮；刘禅下诏擢升魏延为前军师、征西大将军，封南郑侯；
又提拔吴懿为左将军，封高阳乡侯。同年，刘禅下诏改封鲁王刘永为甘陵王，梁王刘理为安平王。
次年，因都护李严督运军粮不力，导致诸葛亮北伐退军，刘禅下诏废黜李严为平民，举家流放梓潼郡。
建兴十二年（公元234年）八月，丞相诸葛亮在北伐途中病逝五丈原（今陕西宝鸡岐山县境内）。刘禅诏命于定军山安葬诸葛亮，追谥其为忠武侯。
诸葛亮病逝后，魏延与丞相府长史杨仪争权，彼此举兵攻击；
两人互相上表给刘禅指责对方谋反，刘禅询问侍中董允及丞相府留守长史蒋琬，两人都担保杨仪而怀疑魏延。
魏延兵败，被平北将军马岱斩杀，大军返回成都。
刘禅诏命大赦天下，提拔吴懿为车骑将军，假节]，统率汉中军务；
任命蒋琬为尚书令，任命杨仪为中军师，任命丞相府司马费祎为后军师，任命征西将军姜维为右监军、辅汉将军。
建兴十三年（公元235年），杨仪因言获罪，刘禅下诏废黜杨仪为平民，流放汉嘉郡；
不久，刘禅提拔蒋琬为大将军。第二年，武都郡氐族首领苻健率部族四百多家投降，刘禅诏命安抚，将他们迁居到广都县。
第三年，刘禅皇后张氏去世，刘禅下诏追谥其为敬哀皇后；
车骑将军吴懿病逝，刘禅又任命安汉将军王平兼任汉中太守，接替吴懿统率汉中军事。
敬哀皇后去世后，后宫无主，刘禅在延熙元年（公元238年）正月立敬哀皇后的妹妹为皇后，宣布大赦天下，册立皇子刘璿为皇太子，皇子刘瑶为安定王。
刘禅擢升蒋琬为大司马，准许其开府治事，总揽全国政务。
从延熙四年（公元241年）到延熙十一年（公元248年），蜀汉经过诸葛亮五次北伐的消耗后，国力疲敝；
蒋琬主持国政后，对内主张休养生息，安国保民；对外不再坚持北伐用兵，而是采取防守策略，与姜维先后驻扎在汉中、涪县，防备曹魏入侵。
蒋琬驻兵在外期间，朝中政务主要交给费祎处理。
延熙六年（公元243年）十一月，刘禅宣布大赦天下，任命尚书令费祎大将军。
次年二月，曹魏大将军曹爽率大军进攻汉中，镇北大将军王平坚守御敌，刘禅命费祎自成都率军前往救援，魏军撤退。
延熙九年（公元246）年十一月，大司马蒋琬去世，刘禅下诏追谥其为恭侯。
蒋琬去世后，蜀汉朝政格局改变，大将军费祎主理内政，协守汉中；
姜维则接替蒋琬负责对外军事，继承武侯诸葛亮遗志兴兵北伐。
姜维北伐前，蜀国内部发生两次蛮夷部族叛乱，被姜维与邓芝平定。
从延熙十二年（公元249年）到延熙十六年（公元253年），姜维先后三次出兵北伐，都无功而返。
在此期间，大将军费祎遇刺身亡，刘禅下诏追谥其为敬侯。
蒋琬、费祎相继去世后，朝中大臣无以为继，而姜维又领兵在外，刘禅宠幸宦官黄皓，自此朝政日渐荒废。
此后从延熙十七年（公元254年）到景耀五年（公元262年），姜维又先后多次出兵北伐，其中一次曾迁居曹魏狄道、河关、临洮三县的百姓到绵竹县、繁县居住；
另一次曾击败雍州刺史王经，其余皆无所获。刘禅对姜维北伐的态度，前期较为支持；
但后期在群臣的影响下，刘禅支持姜维北伐的立场有所动摇。
蜀国内政上，刘禅在延熙十五年（公元252年），册立皇子刘琮为西河王；
又在延熙十九年（公元256年），擢升姜维为大将军；同年，刘禅册立皇子刘瓒为新平王。