楼兰、姑师仍在匈奴控制之下，常出兵攻杀汉使，劫掠商旅，成为汉通西域严重障碍。
为确保西域通道，汉武帝遂遣赵破奴、王恢为将，于元封三年率七百轻骑突袭楼兰；后又率军数万击破姑师，并在酒泉至玉门关一线设立亭障，作为供应粮草驿站，防守哨所。
元鼎二年，乌孙使者回国，向国王报告汉王朝强盛。乌孙王昆莫由此羡慕汉朝，再派使者到长安，表示愿尚汉朝公主和亲，求为昆弟。
元封六年，汉武帝选江都王刘建之女细君为公主，使嫁给昆莫，并赐乘舆服御物，备官属宦官侍御数百人。细君死后，又将楚王刘戊之女解忧公主，嫁给乌孙王岑陬。
两次和亲，巩固汉与乌孙关系，使乌孙成为汉在西方牵制匈奴重要力量。
为打破匈奴对大宛控制，并获得大宛汗血马，汉武帝还于太初元年及太初三年，两次派贰师将军李广利西征大宛，迫使大宛进贡良马数十匹，中马以下牡牝三千余匹。
沿途中亚各国闻汉军征服大宛国，无不大受震动，各国王公贵族纷纷派遣子侄，跟随汉军回到中原，向汉武帝呈上贡品，并留在汉朝作为人质，表示对汉朝效忠。
至此，张骞用外交手段扩张汉王朝影响力策略，取得极大成功。
汉政府在楼兰、渠犁、轮台驻兵屯垦，设置校尉。此乃汉朝在西域最早设立军事行政机构，为后来设置西域都护，创造条件。
元封六年，汉使远至伊朗境内，拜见安息国王，献上华丽丝绸。安息国王大喜，以鸵鸟蛋及魔术表演团回赠汉武帝，连接中国与罗马帝国丝绸之路，由此正式建立。
由于张骞等人沟通，此后汉朝和西域经济文化交流频繁。马、汗血马等良种马传入中土，葡萄、核桃、苜蓿、石榴、胡萝卜、地毯传入内地，汉族经济生活得以极大丰富。汉族铸铁、开渠、凿井等技术及丝织品、金属工具等传到西域，亦促进西域经济发展。
张骞在大夏时，看到四川土产邛竹杖和蜀布，追问来源。
大夏人告知：此物是购于身毒，其国位于大夏东南。
张骞：由此推断，从身毒到长安，不会比大夏到长安更远。身毒国既有蜀地产物，证明身毒距离蜀地更近。则我可从蜀地另辟路线，直通身毒及中亚诸国！
汉武帝欣然采纳张骞建议，并命其去犍为郡，亲自主持开辟西南通使线路。
镜头闪回。武帝初年，先后派遣唐蒙、司马相如开发西南夷，设置犍为郡，并使邛、榨、冉琥诸部内附。后因全力对付匈奴，西南复与中原隔绝。
张骞二次出使西域之前，派出四支队伍，分别从四川成都、宜宾出发，向青海南部、西藏东部及云南境内前进，开辟通使身毒路线。
四路使者各分别受阻于氐、榨、禹、滇诸部，未能继续前进，先后返回。滇国又桨乘象国”，民无君长，皆善寇盗。正因滇王派兵阻挠，汉使故不得进。
滇王：我观你等服饰，从所未见，不知是何国人物，到此何干？
汉使：我等乃是汉朝使者，奉汉帝之命，前往身毒，以通友好。
滇王：汉朝同我滇国比较，哪一国大？
汉使：我大汉朝国土，自东至西，有万里之遥；自北至南，又有万里之广。至若滇国广狭大，因是位于大王治下，便非我等所能知也。
滇王：未知卿言一里，却是多少长短？
汉使：以成年男子行路为计，五百步是为一里。
滇王：则万里之遥，岂非五百万步以上？
汉使：大王英明，正是，正是。
滇王：吹象，吹象！不信，不信！尔等汉人专以大言唬人，不可通过我滇国之境。
汉使无奈，只得止步回返。到至夜郎时，复遇夜郎国王，亦作此问。闻汉朝国土有万里之阔，更不相信，高呼“吹牛”，却非“吹象”。通过汉使仔细介绍，其才知汉朝强大。成语“夜郎自大”典故，源出于此。
元鼎元年，汉王朝正式设置牂牁、越侥、沈黎、汶山、武都五郡，以后又置益州、交趾等郡，基本完成对西南地区开拓。
此后汉使不断往来于西域，都用博望侯张骞名义，以取信诸国。
画外音：张骞不畏艰险，两次出使西域，扬大汉国威，沟通中国同西亚和欧洲关系。使中国丝织品从长安往西，经过河西走廊，今新疆境内，越安息，再从安息转越西亚和欧洲大秦，由此开拓史上着名之丝绸之路。张骞首次出使西域之时，世界东西方尚还相互隔绝，直至一千一百多年后，意大利旅行家马可·波罗才踏上中国土地。汉武帝开通西域，最初只为征讨匈奴，开拓大汉疆域。战争结束后，中国丝绸却源源不断走向世界，西方珍宝黄金也沿此路，涌进长安。万里丝绸之路由张骞肇始，由此将古老中国和西方世界连在一起。
汉武帝元鼎二年，张骞二次出使