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而张居正作为次辅，虽然同样是顾命，但远不及高拱，依旧处于压制之下，想要推行自己的改革蓝图依旧困难重重。高仪则性格温和、为人谨慎，且早已身患重病，在顾命之中，更多的是起到一个平衡作用，难以发挥太大影响力。
就在所有人都以为，隆庆帝驾崩后，高拱将会继续掌控内阁，主导大明朝政时，一场突如其来的政治风暴悄然爆发——这便是“壬申之变”。高拱性格刚直，隆庆帝驾崩后，新帝年幼，言语之间多有专断，引起李太后、司礼监冯保以及部分大臣不满。
彼时的李太后（万历帝生母）虽然年轻，却极具智慧，她担心高拱擅权专断，威胁到万历帝，威胁到大明稳定。而司礼监秉笔太监冯保又与高拱素有矛盾，便与李太后商议，加上次辅张居正联手扳倒高拱。
不久，冯保策划，李太后下旨，以高拱“擅权专制，蔑视幼主”为由，罢斥高拱内阁首辅之位，将其贬回原籍休养，永不叙用。圣旨来得突然，朝野一片哗然，高拱猝不及防，只能狼狈离开京城，返回原籍。
“壬申之变”以高拱倒台而告终，大明内阁格局也随之发生翻天覆地的变化。
高拱被罢斥后，内阁只剩下张居正与高仪两位顾命。可此时的高仪重病缠身，根本无法处理朝政。隆庆六年六月，高仪便病逝于北京家中，朝廷追赠其太子太保，谥“文端”，以表彰他一生的功绩。
短短一月时间，隆庆帝留下的三位顾命，一死一去，只剩下张居正一人，硕果仅存。
张居正在“壬申之变”后，顺利登上内阁首辅的宝座，成为大明的实际掌舵人。此时的他终于可以卸下隐忍蛰伏，践行自己多年来的理想蓝图，推行《陈六事疏》中的改革举措，扶大明于危局之中。
在内阁首辅的位置上，张居正望着年幼的万历帝，望着这座风雨飘摇的王朝，心中充满感慨，也充满坚定的决心——他要用自己的毕生辅佐万历帝，整顿朝纲，改革弊政，让大明重焕生机。
改革之路必然充满荆棘，而能否成功，最关键的因素，便是年幼的万历帝朱翊钧。新帝年幼，心智尚未成熟，价值观尚未形成，他的成长直接关系到朝政清明，关系到改革成败，关系到大明未来。
因此，张居正上任后第一重点，便放在针对新帝万历朱翊钧的教育上。想要实现朝政长期清明，想要让改革长久推行，必须将万历帝培养成一位儒家视角下的圣君，一位能够虚心纳谏、励精图治、体恤百姓的君主，以此来遏制未来皇帝长成后所可能形成的欲望，避免重蹈嘉靖帝中后期荒怠朝政的覆辙。
在万历改元的大赦诏书中，张居正按照惯例奏请，免除朝廷不必要的烧造、织造以及珠宝采买等事宜。这些举措看似是简单的大赦恩典，实则是张居正的一种策略——暂时收敛朝廷的奢靡之风、减轻百姓负担，同时也为万历帝树立体恤百姓、勤俭治国的榜样。
但张居正心中清楚，这些举措仅仅是暂时收敛，想要从根本上改变奢靡之风，想要实现朝政长期清明，必须从万历帝的教育入手，从根源上培养他的明君素养。事实上，张居正本人对于万历皇帝朱翊钧，抱有极高期望。
张居正曾在私下里对身边说道：
“高皇帝真得圣之威者也，世宗能识其意，是以高卧深宫之中，朝委裘而不乱。今上，世宗孙也，奈何不法祖！”
在张居正看来，明太祖朱元璋是真正拥有圣君之威的君主，嘉靖帝虽然晚年荒怠，但也能明白治国之意，因此即便深居深宫，朝政也能保持稳定。而万历作为嘉靖帝的孙子，理应以先祖为榜样，效仿明太祖、嘉靖帝（前期）励精图治，绝不能荒废朝政。
正因如此，张居正特意召集内阁讲官马自强等，一同考究历代帝王的治国事迹，筛选出那些值得学习借鉴的正面案例，以及应当警诫自身的负面典型，编成了一本专门用于教导万历帝的启蒙读物——《帝鉴图说》。
这本书是张居正为万历帝量身打造的“帝王教科书”，凝聚了他对万历帝的殷殷期望，也承载着他的治国理念。《帝鉴图说》全书分上下两部，上部为“圣哲芳规”，收录历代帝王可学习借鉴的八十一个正面案例，涵盖修身、齐家、治国、平天下的各个方面。
其中，既有唐太宗李世民虚怀纳谏、任用贤才，开创贞观之治的辉煌事迹；也有宋仁宗赵祯温良恭俭、体恤百姓，造就仁宗盛治的仁政之举；还有唐玄宗李隆基前期励精图治、整顿朝纲，开创开元盛世的勤勉作为。
张居正希望，万历帝能以这些圣明君主为榜样，学习治国之道，修养自身。
下部为“狂愚覆辙”，收录历代警诫自身的三十六个负面典型，揭露那些君主荒废朝政、沉迷享乐、残害忠良的种种恶行。其中，有秦始皇嬴政大兴土木、劳民伤财，最终导致秦王朝二世而亡的惨痛教训；有汉成帝刘骜沉迷女色、荒废朝政，最终导致西汉衰败的历史悲剧；还有宋徽宗赵佶耽于享乐、重用