，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。隆中对策因此而遭受了重大的挫折。

    【先主托孤】

    延康元年，曹丕篡汉自立，有传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是蜀中群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。

    刘备同意后，于221年称帝，国号为汉，任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。

    同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。

    章武元年七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。

    章武二年刘备兵败夷陵，八月，刘备撤退至永安。

    诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”

    章武三年二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事。

    刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”

    诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”

    刘备又要刘禅视诸葛亮为父。

    四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。

    不久，诸葛亮再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。

    当时，南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，反而派邓芝及陈震赴东吴重新修好。